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Senolíticos: Removiendo células senescentes

Senolíticos: Removiendo células senescentes

Por Steve Hill

Transcripción del artículo en LEAF

A medida que su cuerpo envejece cantidades cada vez mayores de sus células entran en un estado de senescencia. Las células senescentes no dividen ni apoyan el tejido del que forman parte, sino que emiten una serie de señales químicas potencialmente dañinas, que alientan a otras células cercanas a entrar también en el mismo estado de senescencia. Su presencia causa muchos problemas: degradan la función del tejido, aumentan los niveles de inflamación crónica, e incluso pueden aumentar el riesgo de cáncer.

Las células senescentes y el envejecimiento

Las células senescentes normalmente se destruyen a sí mismas a través de un proceso programado llamado apoptosis y también son eliminadas por el sistema inmunológico, sin embargo el sistema inmunológico se debilita con la edad y un número creciente de estas células senescentes escapan de este proceso y se acumulan. En el momento en que la gente llega a la vejez un número significativo de estas células senescentes se han acumulado en el cuerpo y la inflamación y el daño a las células y tejidos circundantes. Estas células senescentes son una de las características del envejecimiento y un proceso clave en la progresión del envejecimiento[1][2].

Una nueva clase de medicamentos conocidos como Senolytics se centra en la destrucción de estas resistentes células "resistentes a la muerte" del cuerpo con el fin de reducir la inflamación y mejorar la función de los tejidos. Lo que sigue es un breve resumen de algunas de las investigaciones que propone eliminar algunas de estas células senescentes para promover una longevidad saludable.




Senolíticos: Una historia breve

Se ha demostrado que la salud y la vida útil de los ratones mejoran mediante la eliminación de células senescentes usando un gen suicida transgénico[3] y experimentos adicionales mostraron que lo mismo podría lograrse usando moléculas pequeñas.

Las células senescentes comprenden un número pequeño de células totales en el cuerpo, pero secretan citoquinas pro-inflamatorias, quimiocinas y proteasas de matriz extracelular, que forman conjuntamente el fenotipo secretor asociado a la senescencia o SASP. Se piensa que el SASP resultante contribuye significativamente al envejecimiento[4] y cáncer[5] y por lo tanto los senolíticos y eliminación de SASP es una estrategia potencial para promover la salud y la longevidad.

Se descubrió a través del análisis de transcripción que las células senescentes han aumentado la expresión de genes pro-supervivencia, en consonancia con su resistencia a la apoptosis[6]. Los fármacos dirigidos a estos factores pro-supervivencia mataron selectivamente células senescentes. Dos de estos fármacos fueron Dasatinib y Quercetin que fueron capaces de eliminar las células senescentes, pero fueron mejores en diferentes tipos de tejidos. Sin embargo, se descubrió que una combinación de los dos fármacos formaba una sinergia que era significativamente más eficaz en la eliminación de algunos tipos de células senescentes[7].

En otros estudios, mientras que sólo la eliminación de treinta por ciento de las células senescentes hubo mejoras a la disminución relacionada con la edad. Estos resultados sugieren la viabilidad de la ablación selectiva de células senescentes y la eficacia de los senolíticos para aliviar las enfermedades del envejecimiento y promover una longevidad saludable[8][9][10].

Confirmando además el potencial de los senolíticos para tratar enfermedades relacionadas con la edad, un estudio reciente demostró los beneficios de los senolíticos para ciertos aspectos del envejecimiento vascular[11]. Este fue el primer estudio que demostró que el aclaramiento de las células senescentes mejora los aspectos del envejecimiento vascular y la hipercolesterolemia crónica, y podría ser un tratamiento terapéutico viable para reducir la morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares.

Aún más recientemente, se ha avanzado en el tratamiento de la aterosclerosis usando senolíticos para abordar las "células de espuma" que contribuyen a esta enfermedad[12]. También ha habido progreso en formas de tratar la diabetes tipo 2 usando la eliminación de células senescentes[13]. Los senolíticos también tienen potencial para hacer más lento el envejecimiento de la piel[14] y en el tratamiento de la osteoartritis[15].

Sin embargo, las células senescentes no son todas malas y la evidencia demuestra que desempeñan un papel en la reprogramación celular[16] y la curación de heridas. Como todas las cosas en biología, es claramente una cuestión de equilibrio, demasiado aclaramiento de las células senescentes sería malo para la cicatrización de heridas y reprogramación celular, pero demasiadas células senescentes conduce a daños[17][18]. Por lo tanto, la clave para desarrollar terapias senolíticas eficaces que combatan las enfermedades del envejecimiento es la creación de biomarcadores aún más precisos para medir el número de células senescentes en el tejido[19] combinado con métodos de administración eficaces para la eliminación selectiva de células senescentes.

Referencias

  1. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217.
  2. van Deursen, J. M. (2014). The role of senescent cells in ageing. Nature, 509(7501), 439-446.
  3. Baker, D. J., Wijshake, T., Tchkonia, T., LeBrasseur, N. K., Childs, B. G., Van De Sluis, B., ... & van Deursen, J. M. (2011). Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature, 479(7372), 232-236.
  4. Freund, A., Orjalo, A. V., Desprez, P. Y., & Campisi, J. (2010). Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences. Trends in molecular medicine, 16(5), 238-246.
  5. Coppé, J. P., Desprez, P. Y., Krtolica, A., & Campisi, J. (2010). The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annual review of pathology, 5, 99.
  6. Zhu, Y., Tchkonia, T., Pirtskhalava, T., Gower, A. C., Ding, H., Giorgadze, N., ... & O'Hara, S. P. (2015). The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging cell, 14(4), 644-658.
  7. Zhu, Y., Tchkonia, T., Pirtskhalava, T., Gower, A. C., Ding, H., Giorgadze, N., ... & O'Hara, S. P. (2015). The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging cell, 14(4), 644-658.
  8. Tchkonia, T., Zhu, Y., Van Deursen, J., Campisi, J., & Kirkland, J. L. (2013). Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. The Journal of clinical investigation, 123(3), 966-972.
  9. Zhu, Y., Armstrong, J. L., Tchkonia, T., & Kirkland, J. L. (2014). Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 17(4), 324-328.
  10. Zhu, Y., Tchkonia, T., Pirtskhalava, T., Gower, A. C., Ding, H., Giorgadze, N., ... & O'Hara, S. P. (2015). The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging cell, 14(4), 644-658.
  11. Roos, C. M., Zhang, B., Palmer, A. K., Ogrodnik, M. B., Pirtskhalava, T., Thalji, N. M., ... & Zhu, Y. (2016). Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging cell.>
  12. Childs, B. G., Baker, D. J., Wijshake, T., Conover, C. A., Campisi, J., & van Deursen, J. M. (2016). Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science, 354(6311), 472-477.
  13. Palmer, A. K., Tchkonia, T., LeBrasseur, N. K., Chini, E. N., Xu, M., & Kirkland, J. L. (2015). Cellular senescence in type 2 diabetes: a therapeutic opportunity. Diabetes, 64(7), 2289-2298.
  14. Velarde, M. C., & Demaria, M. (2016). Targeting Senescent Cells: Possible Implications for Delaying Skin Aging: A Mini-Review. Gerontology.
  15. Xu, M., Bradley, E. W., Weivoda, M. M., Hwang, S. M., Pirtskhalava, T., Decklever, T., ... & Lowe, V. (2016). Transplanted Senescent Cells Induce an Osteoarthritis-Like Condition in Mice. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, glw154.
  16. Lluc Mosteiro, Cristina Pantoja, Noelia Alcazar et al. (2016) Tissue damage and senescence provide critical signals for cellular reprogramming in vivo. Science, 354(6315).
  17. Demaria, M., Ohtani, N., Youssef, S. A., Rodier, F., Toussaint, W., Mitchell, J. R., ... & Hoeijmakers, J. H. (2014). An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. Developmental cell, 31(6), 722-733.
  18. Tominaga, K. (2015). The emerging role of senescent cells in tissue homeostasis and pathophysiology. Pathobiology of Aging & Age-Related Diseases, 5.
  19. Matjusaitis, M., Chin, G., Sarnoski, E. A., & Stolzing, A. (2016). Biomarkers to identify and isolate senescent cells. Ageing research reviews, 29, 1-12.